Fachinformationen - Medikamente: Artemisinin - Partner


Chemogenomik: Partnersuche für Artemisinin

Weltweit nehmen die Resistenzen gegen das sehr effektive Malariamittel Artemisinin zu

Es ist daher nötig, geeignete Partner für das Artemisinin zu finden, also Substanzen, die seine Wirkung möglichst optimal ergänzen und im großindustriellen Maßstab leicht und billig erzeugt werden können. Es existieren zwar bereits entsprechende Präparate wie Riamet®, das Konzept der Artemisinin-Kombinationspräparate ist jedoch noch weiter ausbaufähig.

Wünschenswerte Eigenschaften von Artemisinin-Partnersubstanzen sind

Die konventionelle Entwicklung eines neuartigen Wirkstoffs dauert etwa 10-12 Jahre. Aufgrund der global zunehmenden Resistenzproblematik sollten ergänzende Kombinationspräparate so schnell wie möglich zur Verfügung stehen.

HTS und Chemogenomik
Auf der Suche nach geeigneten Leitstrukturen, also von Stoffen, die als Partnersubstanzen von Artemisinin grob in Frage kämen, werden Molekülbibliotheken herangezogen. Innerhalb weniger Tage können Molekülbibliotheken mit Hilfe von Testrobotern auf ihr Potenzial mit bestimmten Zielmolekülen zu reagieren durchforstet werden (HTS: High-throughput screening, weiterführend: Michael 2008). Die Wirkung einzelner Moleküle auf die Vermehrung der Malariaparasiten kann in Mikrokulturplatten getestet werden (Cervantes 2009).

Durch Anwendung einer „Genome wide Association and Linkage Analysis“ (Chemogenomik) wird das gesamte Erbgut des Erregers auf Zusammenhänge zwischen einem möglichen Wirkstoff und Gen-Aktivität des Malariaerregers hin untersucht. Überraschenderweise war es nur eine begrenzte Zahl von Genen, durch deren „Hemmung“ der Malariaerreger erfolgreich abgetötet werden konnten. So entfalten zahlreiche Antimalariamittel (z.B. Halofantrin, Lumefantrin, Rifapentin etc.) ihre Wirkung wahrscheinlich über recht ähnliche Stoffwechselwege. Eine ideale Partnersubstanz sollte andere Stoffwechselwege nutzen und womöglich andere Gene des Erregers „hemmen“ als das Artemisinin selbst.

Das Erfolgspotenzial der Chemogenomik liegt zu großen Teilen in den Prinzipien der Kombinatorik begründet. Manchmal hilft viel tatsächlich viel. So wurden nicht nur tausende unterschiedlicher Moleküle getestet, sondern auch eine Vielzahl unterschiedlicher Kulturen des Malariaerregers (z.B. Isolate aus Kambodscha, tropisches Afrika, Mittelamerika, Thailand etc.). Und nicht nur eine Vielzahl von Isolaten, sondern auch Erregerstämme mit unterschiedlichem und gezielt ausgewähltem Resistenzspektrum. Dies ist vor allem relevant um einen Artemisinin-Partner zu finden, der eine gute Ergänzung hinsichtlich bekannter Resistenz darstellt. Bei der Auswahl der Molekülbibliotheken wurden chemische Verbindungen gewählt, die bereits für eine Anwendung beim Menschen zugelassen sind. Dies erleichtert im Fall eines „Treffers“ also der wirksamen Hemmung der Erregervermehrung in geringsten Dosen die weiteren Schritte zur Entwicklung eines geeigneten Kombinationspräparates.

Malariawirkstoffe als evolutionärer Faktor
Besonders ein kambodschanischer Stamm von Plasmodium falciparum zeigte ausgedehnte Multiresistenzen gegen verschiedene Malariamedikamente. In einigen Regionen der Welt, besonders in Gebieten Südostasiens, üben Malariamedikamente einen starken Selektionsdruck auf den Erreger aus. Mit anderen Worten, die eingesetzten Medikamente nehmen als „formende Kraft“ auf die Entwicklung des Erregers Einfluss. Eine ideale Partnersubstanz sollte auch in dieser Hinsicht komplementär zum Artemisinin sein. In dem Maße wie ein Erreger zunehmend resistenter gegen Artemisinin wird, sollte er gleichzeitig empfindlicher auf die Partnersubstanz reagieren. Und umgekehrt, je resistenter er gegenüber der Partnersubstanz wird, desto empfindlicher sollte er wiederum gegenüber Artemisinin werden. Ein Wirkstoffpaar mit solch komplementärer Wirkung auf den Malariaparasiten ist beispielsweise Chloroquin in Verbindung mit Clindamycin. Beim statistischen Vergleich von Malariapopulationen der Neuen mit denen der Alten Welt mit Hilfe der „Principal Component Analysis“ (PCA, Hauptkomponentenanalyse) zeigte sich, dass u.a. Chloroquin als wichtige treibende Kraft für Veränderungen der Erreger in Afrika und Asien anzusehen ist. Erreger, die das Multiresistenzgen pfmdr 1 aufweisen, unterscheiden sich auch unabhängig von der Resistenz gegen Standardsubstanzen deutlich von ihren nicht-resistenten Vettern in Lateinamerika.

GWAS
Eine Genome-wide Association Study (GWAS) bestätigte die Unterschiede. Die ein Multiresistenzgen-tragende Parasiten reagierten auf eine Vielzahl von Substanzen anders als die Erreger ohne das entsprechende Resistenzgen. In den Erregerstämmen, die auf Artemisinin reagierten, fielen besonders sechs verschiedene Gene auf. Unterschiede zwischen Resistenz und Sensibilität könnten sich daher durch spezifische Veränderungen in einem oder mehrerer dieser sechs Gene erklären lassen. Schließlich fanden sich drei Genorte (1. pfdhfr, 2. pfmdr1, 3. pfcrt), in denen diverse Mutationen für über 90% des Resistenzverhaltens von Malariaparasiten verantwortlich waren. Bisher erschwerte vor allem die Unkenntnis darüber, welche Genveränderungen für die Resistenzen verantwortlich sind, die Suche nach neuen Malariawirkstoffen. Da die Zahl der verantwortlichen Gene aber sehr begrenzt ist, können die Resistenzen durch Auswahl geeigneter Partnersubstanzen (mit komplementärem Resistenzprofil) recht leicht durchbrochen werden. Ein Gegner, der nur über wenige effektive Abwehrstrategien verfügt, wird leichter besiegt werden als einer, der ein breites Spektrum wirksamer Strategien beherrscht.

Pharmakokinetik

Sind einige prinzipiell geeignete Partnersubstanzen identifiziert, entscheidet vor allem das pharmakokinetische Profil, ob eine klinische Erprobung aussichtsreich erscheint. Die folgenden Eigenschaften spielen hierbei eine Rolle

Faktor Mensch
So wie sich die Effektivität der Malariabehandlung verbessern lässt, indem man das Genom der Malariaerreger berücksichtigt, so kann man den Therapieerfolg noch weiter steigern, indem man berücksichtigt, wie das jeweilige Medikament durch den Menschen verstoffwechselt wird. Vor allem genetische Varianten von Cytochrom P, einem Enzym, das hilft, zahlreiche Medikamente in der Leber abzubauen, können die Wirksamkeit eines Pharmakons beeinflussen. Bei Malaria-Patienten, die die Genvariante Cytochrom P 2A6 aufweisen, besteht eine verminderte Wirksamkeit von Artemisinin durch "falsche" Verstoffwechselung. Findet sich in einer Bevölkerungsgruppe eine Häufung dieser Genvariante, so können sich die Plasmodien im Blut der Patienten im Durchschnitt trotz Therapie stärker vermehren, damit wiederum steigt die Wahrscheinlichkeit für die Entwicklung von Resistenzen. Programme zur Malariabekämpfung sollten daher in Zukunft auch berücksichtigen, ob bestimmte Kombinationen von Medikamenten innerhalb der jeweiligen ethnischen Gruppen optimal wirksam sind. 

Fazit
Wird konsequent und intelligent nach geeigneten Partnersubstanzen gesucht, so lässt sich die „Schraube“ der Resistenzentwicklung gegenüber Malariawirkstoffen durchaus zurückschrauben, langfristig vielleicht sogar das Resistenzproblem in Gänze lösen.

Literatur







 

MG, 13.02.2013



Drucken

Zur Website www.gesundes-reisen.de