Fachinformationen - Medikamente: Artemisinin - Resistenz


Artemisinin-Resistenz

Die Vereinten Nationen berichteten am 25. April 2010 darüber, dass jährlich immer noch etwa 850.000 Menschen an Malaria sterben. Besonders häufig betroffen sind Kinder im Alter unter fünf Jahren. Die Zahl geeigneter Medikamente ist begrenzt. Werden neue Medikamente in Entwicklungsländern eingeführt, so besteht erfahrungsgemäß Anlass zur Sorge. Recht schnell entstehen aufgrund massenhafter Fehlanwendungen durch Laien oder im Rahmen schlechter medizinischer Qualität resistente Erregervarianten.


Anopheles-Mücke, Prof. Garms BNI

Artemisinin

Als Wunderwaffe im Kampf gegen Malaria galt lange Zeit das Artemisinin. Der Inhaltsstoff stammt aus der chinesischen Beifußpflanze, die seit etwa zweitausend Jahren bei Sumpffieber angewandt wurde. Artemisinin ist hocheffektiv in der Behandlung der Malaria tropica (Erreger: Plasmodium falciparum). Im Jahr 2010 wurden mehr als 229 Millionen Therapien auf Basis von Artemisinin (kombiniert mit anderen Wirkstoffen) durchgeführt. Artemisinin ist so erfolgreich, dass es bereits als einer der Wirkstoffe der ersten Wahl zur Behandlung der Malaria gilt.

Erste Resistenzen
Bereits im Jahr 2008 wurde jedoch über  Resistenzen gegen Artesunate (Derivat von Artesiminin) im westlichen Kambodscha berichtet (Noedl). Mit dieser Nachricht wurden auch die internationalen Bemühungen um ein Zurückdrängen der Malaria quasi über Nacht in Frage gestellt. Resistenzen gegen andere Medikamente wie Chloroquin oder Sulfadoxin-Pyrimethamin hatten einst Ihren Ursprung auch in West-Kambodscha und verbreiteten sich von dort weltweit. Auf das Konto von Chloroquin-Resistenzen gehen beispielsweise Millionen von Todesfällen, da vor allem in Afrika oft nur das billige, aber nicht mehr wirksame Chloroquin verfügbar war. Örtlich begrenzte "Resistenznester" ließen sich durch konsequente Malariadiagnostik und Behandlung aller Infizierter beseitigen. Recht schnell ist jedoch ein Punkt erreicht, ab dem man einer sich ausbreitenden Medikamentenresistenz des Erregers nicht mehr Herr wird. Auch ein "spontanes" Auftreten von Resistenzen in unterschiedlichen Regionen ist möglich. Ursache dürfte vor allem der häufige Gebrauch von so genannten Mono-Präparaten sein. Präparate mit einem einzelnen Malariawirkstoff sind zwar u.U. billiger aber grundsätzlich bedenklich, da gerade die Kombination von Wirkstoffen die Entstehung von Resistenzen oft wirkungsvoll verhindert. (Cui 2011) Bislang existieren keine Regularien, die Herstellung und Vertrieb von Artemisinin-Monopräparaten verbieten würden. Selbst Experten sehen als Weg aus dem Dilemma eher die Entwicklung neuer Antimalaria-Wirkstoffe als eine bessere Regulierung des internationalen Arzneimittelmarktes. Neue Wirkstoffe würden als Monotherapeutikum verordnet, aber schnell das Schicksal des Artemisinins teilen und bald einer Vielzahl resistenter Erreger gegenüberstehen. Mit Hilfe der Chemogenomik machen sich Malariaforscher auf die Suche nach geeigneten Partnersubstanzen für Artemisinin.

 

Infektion mit resistenten Erregern
Normalerweise sind bei 95% der Malariapatienten innerhalb von zwei Tagen nach Beginn der Artemisininbehandlung keine Malariaerreger im Blut mehr nachweisbar. Schlägt die Artemisininbehandlung bei Patienten in einer bestimmten Region erst mit einer Verzögerung von drei oder mehr Tagen an, so kann dies ein Hinweis auf eine beginnende Resistenzproblematik sein. Bisher beschriebene Arteminisin-Resistenzen sind zumeist nicht so ausgeprägt, dass eine Behandlung komplett wirkungslos bleibt.

Weiteres Auftreten
Für den Bereich der nordwestlichen Grenze Thailands, etwa 800 Kilometer von Westkambodscha entfernt, wurde 2009 über  Therapieversager der Kombination Artesunate/Mefloquin berichtet. (Carrara) Neuere Untersuchungen bieten Anhalt dafür, dass bereits seit mindestens acht Jahren entlang der Grenze zwischen Thailand und Myanmar Artemisinresistenzen vorkommen und sich seitdem häufen. Innerhalb von zwei bis sechs Jahren könnte das Vorkommen von Artemisininresistenzen im Bereich der westlichen Grenzgebiete Thailands der Häufigkeit von Resistenzen entsprechen, die wir heute im Westen Kambodschas sehen. Die Resistenzen der an der Westgrenze Thailands vorkommenden Erreger scheinen unabhängig von den in Kambodscha bestehenden Resistenzen entstanden zu sein. (Phyo 2012) Aktuell wurden auch Artesimininresistenzen bei Ostafrikareisenden beobachtet. (Promed 14.05.2012)

Begünstigende Faktoren
Neben der Anwendung von Artemisinin-Monopräparaten existieren zahlreiche andere Faktoren, die eine Resistenzentwicklung in Malariagebieten begünstigen können. Beispielsweise zeigten Studien in Tansania, dass Routinelabore 53% der untersuchten Blutausstriche als positiv testeten, während der Erreger lediglich bei 2% der untersuchten Proben tatsächlich vorlag. (Kahama-Maro 2011) Viele Menschen werden daher falsch positiv auf Malaria getestet und unnötigerweise behandelt.

Im Zweifelsfall sollte immer innerhalb von 24 Stunden behandelt werden. Wenn aber ganze Bevölkerungen systematisch unnötig therapiert werden, leistet dies - abgesehen von möglicherweise auftretenden Nebenwirkungen - auch einer Resistenzentwicklung Vorschub.

Das eingenommene Medikament wird nachdem der maximale Wirkspiegel im Blut erreicht ist, abgebaut und ausgeschieden. Der Wirkspiegel nimmt ab, irgendwann ist schließlich der Punkt erreicht, an dem der Wirkspiegel so niedrig ist, dass nach Mückenstich eingedrungene Malariaerreger gerade noch überleben können. Ideale Bedingungen für die Entwickung von Resistenzen. Aufgrund der ungeregelten Anwendung von Malariamedikamenten bei Soldaten und Flüchtlingen sind vor allem Grenzregionen während militärischer Konflikte "Brutstätten" für Resistenzentwicklungen. Ein weiterer begünstigender Faktor ist die weite Verbreitung von Medikamentenfälschungen (Fake Drugs).
 

Fake Drugs
Im WHO-Report zur Qualität der Malariamedikamente in Afrika (2011) werden explizit Qualitätsprobleme von Artemisinin-Kombinationsmedikamenten behandelt. Ausgewählt wurden sechs afrikanische Länder, die zur Verbesserung der Arzneimittelversorgung von der WHO finanziell unterstützt wurden. Eine Stichprobe von 306 Proben wurden umfassend auf ihre Qualität hin analysiert.

Die Arzneimittelmärkte werden in vielen Schwellen und Entwicklungsländern kaum und z.Z. nicht kontrolliert. Deshalb können auch korrekt hergestellte Medikamente, die in schließlich in Krämerläden oder auf Markständen landen, durch die falsch Lagerung unbrauchbar oder vielleicht auch giftig geworden sein. Schließlich kann auch das beste Medikament bei mangelnder Qualität des Arztes falsch dosiert und ohne Grund angewendet werden. Mit der drohenden Ausbreitung von Artemisinin-Resistenzen, u.a. in Afrika, werden international zukünftig wesentlich höhere Standards der Arzneimittelsicherheit einzufordern sein als dies heute der Fall ist. (Newton 2011) 

Fazit
Weitere klinische Studien zur Erfassung der Resistenzsituation in Südostasien sind die Voraussetzung für weiterführende Maßnahmen. Da eine Ausbreitung Arteminisin-resistenter Plasmodien weit über Asien hinaus die Krankheitslast und Sterblichkeit durch Malaria erhöhen würde, wäre ein entschlossenes Handeln der Weltgesundheitsorganisation geboten.

Weiter

Literatur

 

MG, 21.08.2012



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