Fachinformationen - Medikamente: Qualität von Therapiestudien


Qualitätskriterien für Malaria-Therapiestudien

Gelegentlich halten selbst Studien, die in renommierten Fachzeitschriften erschienen, einer kritischen Überprüfung nicht stand. Eine solche kritische Auseinandersetzung findet sich in einer 2011 veröffentlichten Arbeit von Karim F. Hirji und Zulfigarali G. Premji in der Zeitschrift „Trials“. Stein des Anstoßes ist eine von Melba Gomes im Jahr 2009 im Lancet veröffentlichte Untersuchung zur Malariatherapie in Entwicklungsländern. Kinder in abgelegenen Regionen, also ohne Zugang zu sofortiger ärztlicher Versorgung, erhielten im Falle von Malariaverdacht Artesunate-Zäpfchen in der Hoffnung, dass sich so die gefürchteten Komplikationen der Erkrankung zumindest bei einem Teil der Kinder verhindern ließen. In den Fällen, in denen den Kindern keine Tabletten verabreicht werden konnten (bzw. sie diese wieder erbrachen) erhielten sie entweder ein Artesunate- oder ein Placebo-Zäpfchen.

Studiendesign (Gomes 2009)

Multicenterstudie mit vier Standorten: Bangladesh, Ghana sowie in zwei Studienzentren in Tansania. Fast 18.000 Kinder nahmen an der Studie teil. In die abschließende Analyse flossen insbesondere die Zahl der verstorbenen Kinder und die Zahl der Kinder mit dauerhaften Gesundheitsschäden innerhalb von sieben bis 30 Tagen nach Behandlung ein.

Jadad-Scale

Der Jadad-Scale, benannt nach Alejandro Jadad-Bechara, ist ein Weg zur Beurteilung einer Studie. Die Beantwortung einer Reihe von Fragen kann helfen, sich ein Bild von der methodischen Qualität einer Studie zu machen:

Obwohl der Jadad-Scale zum Teil als simplifizierend und die Bedeutung der Verblindung überschätzend kritisiert wurde, stellt es eines der am häufigsten verwendeten Instrumente zur Beurteilung von Studien dar. Jadad-Becharas Originalarbeit wurde in mehr als 3.000 Artikeln zitiert.

CONSORT

Consolidated Standards of Reporting Trials. Die gemeinsamen Standards zur Beschreibung von Studien wurden entwickelt, um Autoren mittels Checklisten zu helfen, die Dokumentation von Studien zu verbessern und den Lesern zu ermöglichen, Studien besser zu verstehen und die Validität der Ergebnisse besser beurteilen zu können.

Hirjis Kritik 2011

Kritik am Studiendesign
Probleme in der Auswertung und Interpretation von Daten können die Folge sein, bei unterschiedlichem Vorgehen in den vier Studienzentren. Beispielsweise erhielten die Kinder nach Erreichen des Krankhenhauses in Bangladesch Chinin-Infusionen während die Kinder in Kenia Spritzen verabreicht bekamen. Auch die Überprüfung der Verdachtsdiagnose wurde unterschiedlich gehandhabt. Zum Teil wurde nur ein einziger Blutausstrich angefertig, zum Teil zwei. Eine Beschreibung der Qualitätskriterien für die Auswertung der Blutausstriche fehlte. Weitere kritisierte Unklarheiten oder fehlende Punkte waren: Berechnung zur Festlegung einer hinreichenden Gruppengröße, Art des Trainings der lokalen Studienhelfer, die die geeignete Kinder auswählten, Zeitplan für die Nachbeobachtung der Studienteilnehmer. Insbesondere der Studieneinschluss von Kindern durch medizinische Laien und dies ohne klar-definierten Entscheidungsalgorithmus wurde beanstandet. Je gefährlicher die Erkrankung ist, die behandelt werden soll, desto höhere Anforderungen an Qualifikation und Training der Studienhelfer sind zu stellen.

Kritik an der Implementierung
In der Durchführung der Studie wurde vor allem der Einschluss nicht geeigneter Patienten (z.B. Kinder mit fehlendem Anhalt auf Malaria) kritisiert. Auf die Anwendung von Malaria-Schnelltests wurde im Rahmen der Studie verzichtet. Zum anderen wurde vor allem eine lückenhafte Erfassung von Daten bemängelt. Nicht selten fehlten so wichtige Daten wie das Alter der Patienten, vielfach handelte es sich wahrscheinlich nur um Schätzungen. In der Verum-Gruppe wurde ein statistischer Altersdurchschnitt angegeben in der Placebo-Gruppe hingegen nicht.

Kritik an der Datenanalyse
Die Primary End Points, also die wesentlichen Parameter, deren Einschätzung das Ziel der Studie ist, waren nicht klar bzw. variierten in ihrer Definition im Laufe des Textes. So ist es ein Unterschied, ob zwei Primary End Points wie a) Sterblichkeit und b) Behinderung gewählt werden oder ob später im Text beide Punkte als „Sterblichkeit oder Behinderung“ zu einem Primary End Point zusammengefasst werden.

Durch unterschiedliche Nachbeobachtungszeiträume leidet die Vergleichbarkeit der Daten.

Intent-to Treat besagt, dass auch die aus der Studie herausgefallenen Probanden bei der Datenanalyse ihrer originären Gruppe zugerechnet werden und dort als vollgültig mit ausgewertet werden sollen. Auch in diesem Punkt existieren nach Einschätzung von Hirji et al. Mängel.

Zu starke Betonung der Auswertung von Untergruppen. Es besteht immer die Gefahr nach Abschluss einer Studien auf eine Weise Untergruppen zu bilden, dass sich in ihnen statistisch knapp signifikante Ergebnisse finden lassen. Diese statistischen Signale sind meist so schwach, dass sie in der Betrachtung der Gesamtgruppe verschwinden, sie sind daher von nur sehr begrenztem Nutzen sind. Wesentliche Aussagen in der Arbeit von Gomes würden so nur auf der statistischen Auswertung von etwa 3.000 der 18.000 Patienten beruhen.

„Improper subgroups are formed within improper subgroups and are again divided. The validity of these analyses is methodologically suspect“ (Hirji et al. 2011)

Die Verringerung eines Relativen Risikos, zum Beispiel um 50%, wirkt in der Darstellung wesentlich beeindruckender als das die entsprechende Verringerung des absoluten Risikos, zum Beispiel nur 1,9%, im Falle sehr selten eintretender Ereignisse. Auch wurde auf eine Angabe der „number needed to treat“ (NNT) verzichtet. Die NNT gibt an, bei wie vielen Personen eine Maßnahme angewendet werden muss, um das Therapieziel zu erreichen. Entsprechend gibt die „number needed to harm“ (NNH) an, bei wie vielen Personen eine Maßnahme angewendet wird, bis (statistisch betrachtet) eine Person einen Schaden erleidet. Die Bestimmung von NNT und NNH ist wichtig, um Nutzen, Aufwand und Risiko einer Maßnahme gegeneinander abwägen zu können.

Keine Angabe zu der Anzahl NICHT in die Studie eingeschlossener Patienten und zu den Gründen, die maßgeblich für den Nichteinschluss waren.


Kritik am Kontext der Studien

Eine Studie wird nicht losgelöst, sondern eingebettet in einen sozialen Kontext durchgeführt.
Auch hier fanden sich etliche Kritikpunkte:

An erster Stelle steht das Wohlergeben des kranken Kindes. Von größter Bedeutung ist daher ein zügiger Transport des Kindes in eine geeignete Einrichtung. Die Schnelligkeit mit der die Klinikeinweisung erfolgte, erwies sich auch bei Gomes et al. als wesentlich relevanter als die Art der Prämedikation (Artesunate vs. Placebo). Dem Zeitfaktor wurde jedoch in der Konzeption der Studie eher nur eine untergeordnete Bedeutung beigemessen (z.B. kein Primary Endpoint).

Eine Breitenanwendung der Monosubstanz Artesunate in Afrika könnte, besonders wenn die Therapieentscheidung in die Hand von medizinischen Laien gelegt wäre, erheblich zur Resistenzentwicklung beitragen. Daher wird das der Studie zugrunde liegende Konzept einer durch Laien durchgeführten Antimalaria-Prämedikation bei erkrankten Kindern insgesamt kritisch gesehen.

Aufwendung erheblicher Geldmittel für die Durchführung einer internationalen Multicenter-Studie um eine Maßnahme mit (absehbar) marginalen Effekten für die Gesundheit der Betroffenen zu testen, muss als Fehlallokation betrachtet werden, da das aufgewendete Geld zur Verbesserung der Erreichbarkeit von Krankenhäusern einen wesentlich größeren Effekt für die betroffenen Kinder gezeitigt hätte.


Hiji et al. kritisieren, mittlerweile sei ein Punkt erreicht, an dem sogar teure Studien durchgeführt werden könnten, um zu klären, ob es gesundheitliche Vorteile bringe, wenn sich Kinder in Entwicklungsländern regelmäßig das Gesicht wüschen.

Schlussfolgerung

Dem Wohlergehen von Patienten mit Verdacht auf schwere Malaria sei laut Hirji et al. nur gedient mit gut durchdachten, sorgfältig geplanten Studien, die in Durchführung und Analyse internationalen Standards entsprechen und dabei auch den Bedürfnissen der Menschen und den Gegebenheiten vor Ort gerecht werden.

Literatur

Weiter Artikel:

 

MG, 16.03.2012



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